En 1952, Esther y Joshua Lederberg realizaron un experimento que contribuyó a demostrar que muchas mutaciones son aleatorias, no dirigidas. He aquí el diseño del experimento de Lederberg: Toda la información básica que necesitas conocer es que las bacterias crecen en colonias aisladas en las placas de Petri y que las colonias de una placa original pueden reproducirse en nuevas placas, presionando ligeramente la placa original con un paño y «estampando» luego placas vacías con ese mismo paño. Con el paño se recogen bacterias de cada una de las colonias y luego se depositan en las placas nuevas.

La hipótesis del experimento es que las cepas de bacterias resistentes a los antibióticos que sobreviven a la aplicación de antibióticos ya poseían la resistencia antes de dicha exposición a los antibióticos y no la han adquirido como resultado de la exposición.

		1. Las bacterias se siembran en una placa, llamada «placa original».
		2. Se deja que crezcan hasta formar varias colonias diferentes.
		3. Este patrón de colonias se imprime desde la placa original en una nueva placa que contiene el antibiótico penicilina.
		4. Las colonias X e Y de la placa estampada sobreviven. Deben ser portadoras de una mutación para la resistencia a la penicilina.
		5. Los Lederberg se habían propuesto responder a la pregunta: las colonias de la nueva placa, ¿desarrollaron la resistencia a los antibióticos porque estuvieron expuestas a la penicilina? La respuesta es no: Cuando se irriga con penicilina la placa original, sobreviven las mismas colonias (las que están en las posiciones X e Y), a pesar de que estas colonias de la placa original nunca antes se habían enfrentado a la penicilina.

Por lo tanto, las bacterias resistentes a la penicilina estaban en la población antes de que se enfrentara a la penicilina, no desarrollaron la resistencia como respuesta a la exposición al antibiótico.